产品介绍

Fludarabine在血管平滑肌细胞中是一种STAT1活化抑制剂，特异性降低STAT1蛋白质水平（和mRNA水平） ，而对其他STATs无此作用。它还是一种DNA合成抑制剂。 氟达拉滨在体内经过代谢转变为活性成分，它可抑制核糖核苷酸还原酶、DNA聚和酶、DNA引物酶、DNA连接酶，从而抑制DNA合成。本品对淋巴细胞有选择性毒性作用。

靶点：STAT1 (Vascular smooth muscle cells)

体外研究： Fludarabine有效抑制RPMI8226细胞增殖,呈时间浓度依赖性。Fludarabine处理MM.1S和MM.1R细胞48小时的IC50分别为13.48μg/mL和33.79μg/mL。而Fludarabine处理U266细胞48小时的IC 50为222.2μg/mL。Fludarabine处理可增加处于细胞周期G 1期的细胞数量，并伴随着处于细胞周期S期细胞数量的减少，对细胞周期的影响呈时间依赖性。Fludarabine在MM细胞中诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。Fludarabine时间依赖性的诱导caspase，-8，- 9和- 3，- 7的剪切，继而诱导PARP的剪切 。氟达拉滨以时间梯度增加Bax基因表达，而Bak基因表达量不变。RPMI 8226细胞用Fludarabine处理12小时，处理后细胞膜电位降低，61.05%的细胞表达低荧光罗丹明123，而未处理的对照组细胞仅为8.62%。为提高溶解度，Fludarabine可制为一磷酸盐形式(F-ara-AMP, fudarabine)，在静脉滴注后即可即时、定量的从母核上去磷酸化。细胞内重磷酸化修饰导致Fludarabine-阿糖胞苷三磷酸（(F-ara-ATP）。该代谢产物抑制了DNA复制的几个关键过程，如DNA合成所需酶，比如核糖核酸还原酶，DNA引发酶，DNA聚合酶，具有3 ' - 5 '外切酶活性的脱氧核糖核酸聚合酶δ和ε和DNA连接酶。通过检测ICAM - 1的表达和IL - 8释放，表明Fludarabine还可以诱导前炎症刺激单核细胞的增加。Fludarabine对卵巢癌细胞系生长无影响，而它对黑色素瘤细胞系有明显的剂量依赖性抑制。Fludarabine诱导显著降低STAT - 1磷酸化，但不改变JAK 2活性。磷酸Fludarabine对三种STAT蛋白磷酸化影响不显着。Fludarabine（1.5mg）在处理2天后和7天后显著降低磷酸化STAT - 1和STAT-1总蛋白量。 磷酸化JAK 2在处理后第2天变化不明显，处理后第7天的JAK表达明显受抑制。Fludarabine不影响其他STAT蛋白质，特异性抑制STAT - 1激活以降低血管平滑肌细胞体外增殖。

体内研究：PBS对照组中肿瘤细胞增长迅速，25天内扩增为10倍。而用40mg/kgFludarabine处理的肿瘤扩增不超过5倍。40mg/kgFludarabine对RPMI 8226细胞有明显的抗肿瘤效果。RPMI 8226处理肿瘤细胞十天后增加凋亡细胞核数量。Fludarabine可在免疫缺陷小鼠中有效抑制RPMI 8226细胞的骨髓转移。