| 产品描述： | AZD5582，一种新型的小分子IAP抑制剂，与cIAP1, cIAP2和XIAP的BIR3区域有效结合，IC50分别为15, 21, 15 nM。AZD5582 可诱导凋亡 |
| 靶点： |
cIAP1(Cell-free assay):15 nM; XIAP(Cell-free assay):15 nM; cIAP2(Cell-free assay):21 nM;Apoptosis; IAP |
| 体外研究： |
不同的人胰腺癌细胞对IAP拮抗剂AZD5582具有不同的敏感性。对人胰癌细胞处理以AZD5582能够不同程度地引起细胞凋亡，这取决于细胞系中p-Akt和p-XIAP的表达。AZD5582能够靶向cIAP1、诱导TNF-α引起的凋亡。它能引起Mcl-1蛋白（Bcl-2家族成员）的表达降低，而不影响Bcl-2和Bcl-xL。AZD5592能引起头颈部鳞状细胞癌细胞系SCC25, Cal27和FaDu的剂量依赖式毒性作用 |
| 体内研究： |
在移植了Panc-1细胞的移植瘤模型中，AZD5582给药后，肿瘤生长和重量减少，而剪切（切割）的caspase 3表达上升。对MDA-MB-231携瘤小鼠给予3 mg/kg AZD5582静脉注射的处理，AZD5582在肿瘤细胞中导致cIAP1的降解和caspase 3的裂解，两个星期的处理后，肿瘤大量消退。而对小鼠静脉注射中等剂量（0.5 mg/kg）的AZD5582，在给药后多个小时内，其血浆游离浓度始终高于在MDA-MB-231细胞中AZD5582能诱导期凋亡和细胞死亡的浓度。尽管在AZD5582给药后的短时间内，cIAP1降解，但凋亡诱导效应达到最大值仍需要一段时间。单药AZD5582处理不会带来广泛的细胞毒性；而在特定的肿瘤背景下，如对IAP抑制剂敏感的肿瘤或与其他靶向治疗有机结合时发挥毒性作用。AZD5582的二盐酸盐形成具有足够的水溶解度（>7 mg/mL at pH4-6），能够配制成适用于静脉注射的溶液。至于AZD5582的化学稳定性，在pH4-6的环境下，AZD5582是不感光的、水解作用稳定。在强酸（pH<1）或强碱（pH>8）条件下，可能有一些酰胺水解。除此之外，AZD5582在多种物种的血浆中稳定，在生理条件下，给药后几小时后，仍没有发现化合物的降解 |
| 细胞实验： |
Cell lines: 人胰癌细胞（BxPC-3, Miapaca-2, Panc-1, Panc0813, PL45, Capan-1, Capan-2, AsPC-1） Concentrations: 0, 0.01, 0.1, 0.5 μM Incubation Time: 72 h Method: 收集转染了DNA或siRNA、或是AZD5582处理过的细胞，通过台盼蓝拒染实验检测细胞死亡（样本量至少在200~500个细胞间）。至于MTS检测，将胰癌细胞以1∼3 × 104 cells/well的密度接种于96孔微量滴定板，培养过夜后，用不同浓度的AZD5592处理细胞72小时。然后进行MTS检测 |
| 动物实验： |
Animal Models: 移植瘤模型 (in Balb/c nude mice) Dosages: 3 mg/kg Administration: i.v. |
| 参考文献： |
1. Hennessy EJ, et al. Discovery of a novel class of dimeric Smac mimetics as potent IAP antagonists resulting in a clinical candidate for the treatment of cancer (AZD5582). J Med Chem. 2013 Dec 27;56(24):9897-919. 2. L Kadletz, et al. PubMed Journals has been shut down. Acta Otolaryngol. 2016, 137 (3):320-325. |
| 溶解性： |
Soluble in H2O |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
0.985 ml |
4.925 ml |
9.849 ml |
| 5 mM |
0.197 ml |
0.985 ml |
1.97 ml |
| 10 mM |
0.098 ml |
0.492 ml |
0.985 ml |
| 50 mM |
0.02 ml |
0.098 ml |
0.197 ml |
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| 注意： |
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