| 产品描述： | PHA-767491 (CAY10572, NMS 1116354) HCl是一种有效的，ATP竞争性的，双重Cdc7/CDK9抑制剂，无细胞试验中IC50分别为10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β选择性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5选择性高50倍，比作用于PLK1和CHK2选择性高100倍 |
| 靶点： |
Cdc7(Cell-free assay):10 nM; CDK9(Cell-free assay):34 nM; GSK-3β(Cell-free assay):220 nM; CDK2(Cell-free assay):240 nM; CDK1(Cell-free assay):250 nM;CDK5:460 nM;MK2:470 nM;PLK1:980 nM;Apoptosis; GSK-3; CDK |
| 体外研究： |
PHA-767491 20倍选择性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍选择性作用于MK2和Cdk5，100倍选择性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多种人类细胞系增殖，IC50为从作用于SF-268 细胞的0.86 μM 到 作用于K562细胞的5.87 μM, 且按p53非依赖方式几乎显著诱导所有细胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分细胞系。不同于现在的DNA合成抑制剂，5 μM PHA-767491 阻断 DNA 复制开始而不是复制叉的进展，归因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化受特定抑制。3 μM PHA-767491 处理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 细胞，显著降低上调的Mcl-1水平，可能因为 Cdk9受抑制, 导致对ABT-737的敏感性恢复。1 μM PHA-767491作用于静态慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞，可观察到直接线粒体依赖性的促凋亡效果，EC50为0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 处理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL细胞，通过抑制Cdc7而不是触发细胞死亡而废除DNA合成 |
| 体内研究： |
PHA-767491 每天处理两次，持续5天，显著抑制HL60移植瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，按20 mg/kg 和30 mg/kg剂量处理，TGI分别为50% 和92%,这种效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA诱导的乳腺癌中也很显著, 与Cdc7受抑制相关，随后降低Mcm2在Cdc7依赖性Ser40 位点的磷酸化 |
| 细胞实验： |
Cell lines: HeLa, MCF7, HCT-116, U2OS, A2780, K562, SF-539, SF-268, Ovcar8, SW480, COLO205, HCT-15, Jurkat, PC3, 和 NHDF Concentrations: 溶于DMSO,终浓度为~ 20 μM Incubation Time: 24 或72 小时 Method: 使用 PHA-767491处理细胞24 或 72小时。裂解细胞，使用耐高温萤火虫荧光素酶实验测定孔中ATP含量，用来衡量存活细胞数。通过含特定促发光底物的荧光素酶实验，测量 caspase-3 和 caspase-7的活化，衡量实验组和对照组的比率。通过流式细胞仪测量DNA复制，衡量核苷酸类似物BrdU渗透进DNA的量 |
| 动物实验： |
Animal Models: 皮下移植 HL60细胞的雌性SCID小鼠,皮下移植 HCT116细胞,A2780 或Mx-1细胞的雄性Hsd，无胸腺nu-nu 小鼠,和携带DMBA诱导的乳腺癌的雌性Sprague-Dawley大鼠 Dosages: ~50 mg/kg Administration: 静脉注射或口服处理，每天两次 |
| 参考文献： |
1. Montagnoli A, et al. A Cdc7 kinase inhibitor restricts initiation of DNA replication and has antitumor activity. Nat Chem Biol, 2008, 4(6), 357-365. 2. Yecies D, et al. Acquired resistance to ABT-737 in lymphoma cells that up-regulate MCL-1 and BFL-1. Blood, 2010, 115(16), 3304-3313. 3. Natoni A, et al. Mechanisms of action of a dual Cdc7/Cdk9 kinase inhibitor against quiescent and proliferating CLL cells. Mol Cancer Ther, 2011, 10(9), 1624-1634. |
| 溶解性： |
soluble in DMSO |
| 保存条件： |
-20℃ |
| 配置溶液浓度参考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
4.005 ml |
20.024 ml |
40.049 ml |
| 5 mM |
0.801 ml |
4.005 ml |
8.01 ml |
| 10 mM |
0.4 ml |
2.002 ml |
4.005 ml |
| 50 mM |
0.08 ml |
0.4 ml |
0.801 ml |
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| 注意： |
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