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产品描述：

Asciminib (ABL001)是一种有效的、选择性的ABL1变构抑制剂，Kd值为0.5-0.8 nM，与ABL1的十四酰口袋结合。

靶点：

Abl1(Cell-free assay):0.45 nM;Bcr-Abl

体外研究：

ABL001是一种有效的、选择性的BCR-ABL抑制剂，对多数突变型都具有活性，如T315I。ABL001与ABL1的调节位点的结合，在野生型ABL中，这一位点通常是被一个肉豆蔻酰基团所占据。ABL001通过不同于其他靶向催化位点的抑制剂机理抑制了ABL激酶活性。它与BCR-ABL激酶区域的口袋结合，正常状态下，这一区域为ABL1的十八烷基化N端所占，一旦与BCR结合，作用于ABL1自我调节功能的十八烷基化N端丢失。ABL001通过结合这一空白位点，模拟了十八烷基化N端的作用，从而恢复了激酶活性的负向调控功能。浓度为1-10 nM的ABL001可选择性地抑制CML和Ph+ ALL细胞的生长；而即使在浓度高达1000倍以上时，BCR-ABL-阴性细胞不受ABL001的影响。ABL001与ABL的肉豆蔻酰口袋结合的离解常数Kd为0.5-0.8 nM，诱导失活的C端螺旋构象。ABL001对所检测的60多种激酶没有活性，其中包括SRC；同时对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运体也没有活性。因此ABL001具有高选择性

体内研究：

在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗肿瘤活性，能够引起完全的肿瘤消退，并与pSTAT5抑制效果呈浓度依赖性关系。ABL001具有中等的口服吸收度、体内体积分布和半衰期。它作为单药进行给药时，能够诱导临床的抗肿瘤活性，在既往多次化疗的CML（慢性髓细胞性白血病）患者中耐受良好。至于其药代动力学、药效学，在小鼠、大鼠和狗中单次静脉注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血浆清除率（CL）分别为12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，单次静脉注射1 mg/kg ABL001，T1/2term分别为1.1和3.7小时。在大鼠中，单次静脉注射2 mg/kg，T1/2term为2.7小时。对小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分别为35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度为111%

细胞实验：

Cell lines: KCL-22细胞 Concentrations: 0-250 nM Incubation Time: 1 h Method: 将细胞处理以不同浓度范围的ABL001, nilotinib或dasatinib，处理1小时。收集细胞，获取蛋白溶解产物，进行WB分析

动物实验：

Animal Models: 皮下注射KCL-22细胞的CML移植瘤模型(无胸腺裸鼠, 6-8周龄) Dosages: 7.5, 15和30 mg/kg Administration: p.o 或 i.v

参考文献：

1. Andrew Wylie, et al. ABL001, a Potent Allosteric Inhibitor of BCR-ABL, Prevents Emergence of Resistant Disease When Administered in Combination with Nilotinib in an in Vivo Murine Model of Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 2014, 124:398. 2. William Sellers. Abstract IA01: The discovery of next-generation cancer targets and therapeutics. AACR; Clin Cancer Res. 2017, 23(1_Suppl):Abstract nr IA01. 3. Andrew A. Wylie, et al. The allosteric inhibitor ABL001 enables dual targeting of BCR–ABL1. Nature. 2017, 543: 733-737.

溶解性：

Soluble in DMSO、Ethanol

保存条件：

-20°C

配置溶液浓度参考：

	1mg	5mg	10mg
1 mM	2.223 ml	11.115 ml	22.23 ml
5 mM	0.445 ml	2.223 ml	4.446 ml
10 mM	0.222 ml	1.112 ml	2.223 ml
50 mM	0.044 ml	0.222 ml	0.445 ml

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参考文献

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